Riprendendo il nostro parallelismo tra l’organismo, il corpo umano, e una nave da crociera, ci occuperemo oggi del reparto manutenzione: e’ una parte dell’equipaggio estremamente importante che si occupa appunto di riparare tutte le cose che si guastano con la normale attivita’ della nave.
Quando la nave e’ stata appena varata, quindi l’equivalente di quando siamo appena nati, tutto e’ perfetto, scintillante e funzionante: ci sono le tubazioni a posto, tutti gli impianti sono giusti e cosi’ via; col passare del tempo, con la nave che viene esposta alle intemperie e alle tempeste del mare (nel nostro caso alle tempeste della vita) e con l’utilizzo quotidiano dei passeggeri e cosi’ via, cominceranno ad intasarsi delle tubature, andare in cortocircuito dei cavi elettrici, rompersi delle maniglie delle porte e cosi’ via.
Non e’ che la nave tutte le volte puo’ tornare in porto per fare la manutenzione: e’ necessario che ci sia una squadra, anche piuttosto nutrita, di addetti a questo tipo di attivita’ fondamentali e bisogna che sulla nave ci sia anche una scorta di pezzi di ricambio (che nel nostro corpo sono l’equivalente delle nostre cellule staminali presenti in tutti i tessuti) e anche una officina che sia in grado di costruire eventualmente i pezzi che non fossero disponibili come pezzi di ricambio; quindi pannelli, tubazioni che possono essere costruite, saldate, montate e cosi’ via.
Questo tipo di funzionalita’ e’ del tutto chiaro che e’ molto importante perche’ senza di questo non sarebbe possibile andare avanti, bisognerebbe finire prematuramente certe crociere, la nave diventerebbee sempre piu’ danneggiata e inagibile.
Quindi e’ chiaro che ci vuole questo tipo di reparto interno che deve essere anche molto efficiente.
Nel nostro corpo e’ lo stesso: esso col passare del tempo e’ sottoposto ad una serie di problematiche, di attacchi dal mondo esterno, e anche soltanto con la normale attivita’ metabolica si consuma; ci sono anche qui delle tubazioni che si intasano, sistemi di comunicazione che vanno in cortocircuito, che si perdono.
Queste cose vanno riparate da sistemi molto sofisticati che si sono sviluppati attraverso miliardi di anni di evoluzione.
Le nostre cellule hanno tutta una serie di cose che vanno degradando, le abbiamo viste in tutta una serie di questi video che abbiamo realizzato.
La cosa piu’ importante, proprio al centro del nucleo di ogni singola cellula, e’ il nostro DNA dove come abbiamo visto sono codificate le informazioni per la produzione di tutte le proteine necessarie, che sono i mattoni costituenti della cellula, ed e’ quello che e’ piu’ delicato perche’ e’ molto complesso, contiene tante informazioni ed e’ anche piuttosto fragile, quindi si danneggia piuttosto facilmente.
Ecco che questa manutenzione non soltanto e’ la cosa piu’ importante, ma e’ anche l’attivita’ sulla quale si spende la maggior parte delle funzionalita’ di manutenzione dell’apparato cellulare.
Come ricorderete da un altro video precedente, il DNA e’ una doppia elica; ha due lati che sono lunghe sequenze di basi e ogni lato si affaccia sull’altro in modo complementare: ogni base da un lato ha una base complementare dall’altro lato e formano assieme questi piolini di questa scala che si deve immaginare si avvolga nello spazio.
Ci sono soltanto quattro basi: timina guanina, adenina, citosina e sono soltanto possibili accoppiamenti fra una e l’altra a due a due; questa lunghissima scala non e’ libera nel nucleo cellulare di andare dove vuole, ma viene tenuta ordinata avvolta su dei rocchetti che sono chiamati Istoni.
Ci possono essere molti tipi di danni al DNA; il piu’ pesante di tutti e’ quando si “strappa” questa striscia e questo di media succede dieci volte al giorno per ogni cellula del nostro corpo, che ricordiamo essere miliardi, quindi capita estremamente di frequente.
Un altro caso e’ quando si rompe invece solo uno dei due lati della scala del DNA; questo e’ un caso meno grave, pero’ e’ molto piu’ frequente e capita piu’ o meno cinquemila volte al giorno per ogni cellula.
Un punto critico per la creazione di errori nel DNA e’ quando la cellula si suddivide in due; in questo caso ne viene generata una copia in una cellula e una nell’altra delle due risultanti e qui possono entrare in gioco un sacco di problematiche, si possono infilare un sacco di errori: e’ possibile che una base venga sostituita con un’altra per errore, e’ possibile che delle basi vengano perse e cosi’ via.
Questo tipo di problematiche e’ abbastanza frequente anch’esso e sono piu’ di cento per ogni cellula per ogni giorno.
Perche’ succede tutto questo, perche’ le cose non possono andare lisce una volta nella vita?
Perche’ il DNA e’ piuttosto fragile e ci sono una serie di possibili attacchi che possono colpirlo; per esempio ci sono dappertutto degli agenti mutageni (sono chiamati cosi’ perche’ producono mutazioni nel DNA); sono sostanze che mangiamo, sono la luce ultravioletta che viene dall’esterno, sono i raggi X oppure i raggi gamma che vengono dallo spazio, e anche le sostanze che uno assume come medicinali.
Un’altra importante sorgente di errori e mutazioni del DNA sono tutte quelle sostanze che vengono prodotte dal normale metabolismo della cellula; quindi in questo caso sono le cellule che danneggiano se stesse.
La cosa piu’ normale, come abbiamo gia’ visto, sono le specie reattive dell’ossigeno e i radicali liberi che sono prodotti, come abbiamo analizzato nel capitolo sui Mitocondri, dalla normale attivita’ di produzione dell’ATP che e’ l’energia che e’ poi circolante nell’organismo, ma anche tutta una serie di altre reazioni tipiche del metabolismo.
Quindi, vista la frequenza con cui capitano queste cose in tutte le cellule del nostro corpo, il sistema di manutenzione come il reparto di manutenzione della nave, e’ come se fosse sempre allerta e corresse di qua e di la tutto il giorno a mettere a posto cose e a intervenire.
Non appena un danno al DNA viene rilevato la prima cosa che succede e’ quella di fermare l’attivita’ della cellula; e’ ovvio che non si puo’ continuare a funzionare con un libro di istruzioni (che e’ quello contenuto nel DNA) danneggiato, peggio ancora se siamo in una fase di divisione cellulare: non vogliamo che questo tipo di mutazioni venga mandato avanti alle cellule successive perche’ si propagherebbe poi per sempre.
Questo reparto e’ suddiviso in quattro diverse funzioni: i sensori del danno, i trasduttori del segnare, gli effettori delle riparazioni e gli effettori per lo stop e anche la distruzione cellulare che eventualmente devono entrare in gioco successivamente.
Se pensassimo ad un normale reparto di manutenzione fatto da esseri umani, ci sarebbe uno che va in giro a identificare i problemi e vedere dove ci sono, un secondo reparto che si occuperebbe di condividere questa informazione e andare a cercare sui libretti di manutenzione cosa occorrerebbe fare, un terzo reparto che si occupa della riparazione e un quarto reparto che si occupa di andare a fare un controllo sul risultato, un collaudo per vedere se tutto quanto e’ andato bene.
Questo sistema e’ chiamato DDR o “DNA Damage Response system”, il sistema di risposta ai danni del DNA, e comprende piu’ di una cinquantina di differenti proteine che si attivano e vanno a confluire dove c’e’ il sito del problema, vanno a lavorarci sopra.
La prima attivita’ di sensori che vanno a vedere se c’e’ questo problema e rilevarlo e’ portata avanti da una famiglia di proteine chiamata PARP, che sta per Poly ADP-Ribose Polimerase.
Questo enzima attacca assieme una serie di unita’ di PoliADPribosio e qui entra in gioco un’altra importante sostanza di cui parliamo spesso che e’ il NAD: il Nicotinammide Adenina Dinucleotide che viene smantellato per creare queste unita’ che fanno un po’ da “collante” per tenere ferme le estremita’ del DNA danneggiate.
In particolare di queste PARP ce ne sono 17, ma la prima e’ la piu’ importante: il 90 per cento dell’attivita’ viene svolto da questa ed e’ quella che si va a posizionare lungo la catena, trova il guasto (di solito uno strappo), si attacca in quel punto e comincia a creare un ponte per riparare questo pezzo di DNA danneggiato.
Per questo motivo e’ importante che siano disponibili queste proteine, quindi e’ importante avere tanto NAD, che come abbiamo visto decade con l’eta’ ed e’ uno dei principali fattori, quindi, che va a far si’ che non si vadano a riparare i danni sul DNA.
Quindi ribadiamo ancora una volta: l’integrazione di NAD dall’esterno e’ la prima cosa che va fatta, il primo integratori antiinvecchiamento e’ il NAD perche’ appunto fra le tante cose che fa, non soltanto aumenta la produzione di energia nei Mitocondri, ma va a produrre questa “colla intelligente” per la riparazione dei danni nel DNA che come abbiamo visto capitano molto di frequente.
Queste PARP non soltanto fanno da collante, ma fanno anche da diagnostica, quindi rilevano qual e’ il problema e poi bisogna che vadano ad attivare uno dei vari sistemi di manutenzione e di riparazione del problema che e’ stato rilevato.
Il primo meccanismo di riparazione si chiama Riparazione Per Escissione di Basi ed e’ quello piu’ normale che viene utilizzato, e’ quello che capita piu’ di frequente; ripara delle lesioni singole oppure piccole alterazioni nelle basi.
Tipicamente viene messo in campo quando un lato del DNA e’ danneggiato ed e’ composto da una grande quantita’ di proteine che lavorano insieme, un po’ come i tecnici della riparazione, come se arrivasse una squadra di molti tecnici, ognuno con i loro cacciaviti, martelli, trapani e cosi’ via, a riparare un lato che si e’ danneggiato o dove una base si e’ alterata.
Il secondo meccanismo di riparazione si chiama Riparazione Per Escissione di Nucleotidi e viene messo in campo quando il danno e’ piu’ esteso, ci sono grossi pezzi del DNA danneggiati, e capita specialmente quando ci si espone al sole e ai suoi raggi ultravioletti; anche questo e’ composto da una quantita’ di proteine particolari che si chiamano DNA polimerasi, DNA ligasi e cosi’ via; sono importanti perche’ quando si nota una deficienza di questo tipo di proteine c’e’ un invecchiamento prematuro della pelle.
Questi meccanismi di riparazione agiscono anche quando si danneggiano i Telomeri che sono queste lunghe sequenze di DNA poste all’estremita’ della catena e, come abbiamo visto, quando si riducono troppo portano a problemi di prematuro invecchiamento, morte cellulare e cosi’ via, quindi sono molto importanti non solo per riparare danni al DNA attivo, ma anche a queste estremita’ molto importanti delle catene di DNA stesse.
Dopodiche’ ci sono un paio di squadre che si occupano di riparazioni ancora piu’ gravi, sono riparazioni in cui si sono rotti entrambi i lati del DNA e si e’ proprio strappata la catena.
Una e’ la Ricombinazione Omogenea, che ha un sistema di riparazione estremamente sofisticato e che richiede molta energia, pero’ e’ molto accurato.
L’ultimo sistema e’ la Ricombinazione Non Omogenea, questo e’ piu’ veloce pero’ e’ molto meno accurato; e’ come se ci fosse un tubo che perde e, invece che rimpiazzarlo con un altro tubo, ci si mettesse sopra una toppa: smette di perdere, pero’ sara’ sempre debole in quel punto.
Sono sistemi estremamente sofisticati, estremamente importanti: per esempio nel 2015 ben tre premi Nobel sono stati assegnati proprio per studi riguardanti questi sistemi di riparazione del DNA.
E’ chiaro che se questi sistemi non funzionano si possono creare delle lesioni del DNA che hanno effetti tutti molto negativi; alcuni sono che il DNA non funziona piu’ bene, quindi si fermano delle attivita’ di produzione di proteine e il controllo dei sistemi cellulari; un altro problema molto grosso e’ che si possono produrre delle mutazioni che vengono poi duplicate in tante cellule che se le portano poi dietro per sempre.
Gli effetti finali sono le malattie che ben conosciamo e che si producono per questo tipo di problematiche: il cancro, i problemi di tipo cardiovascolare e i problemi di tipo neurodegenerativo, che sono chiaramente le principali cause dell’invecchiamento e della morte.
Nel caso del cancro in particolare questa cosa e’ estremamente pericolosa e c’e’ un effetto molto negativo perche’ i sistemi di riparazione del DNA nelle cellule cancerose sono superattivati: se le cellule normali hanno una loro certa attivita’, nelle cellule di tipo canceroso sono molto piu’ attivi e riparano e proteggono le cellule maligne dagli attacchi delle radiazioni e anche dei chemioterapici, quindi della chemioterapia, delle cure che vengono normalmente date; quindi e’ ancora peggio: quando parte questo tipo di degenerazione, al suo interno questi meccanismi sono ancora piu’ aggressivi rispetto alle cellule normali.
Per quanto riguarda le degenerazioni del sistema nervoso questo tipo di malfunzionamenti dei sistemi di riparazione del DNA sono stati legati piuttosto da vicino con malattie come l’Alzheimer e come il Parkinson.
Questi problemi nei sistemi di controllo e riparazione del DNA non soltanto producono malattie e chiaramente accorciano la vita, ma producono direttamente l’invecchiamento, gli effetti dell’invecchiamento che vediamo e tra i quali ce ne sono svariati: se il DNA e’ danneggiato e non viene riparato a un certo punto i sistemi di controllo di cui dicevamo, quelli che vanno a verificare, a fare il collaudo per controllare se la riparazione e’ andata bene oppure no, hanno una sola possibilita’: terminare la vita della cellula perche’ non e’ piu’ riparabile.
In questo caso vengono attivati dei meccanismi di apoptosi cellulare, che e’ un meccanismo di suicidio; la cellula essenzialmente si suicida perche’ non c’e’ piu’ verso di ripararla ed e’ pericoloso che rimanga attiva.
Quando questi meccanismi pero’ falliscono, come capita, la cellula diventa senescente; come abbiamo visto le cellule senescenti sono i principali fattori che producono gli effetti dell’invecchiamento.
Una cellula senescente e’ una che avrebbe dovuto suicidarsi con l’apoptosi, ma non ha avuto l’energia, le capacita’ di farlo; essa rimane li’, spargendo attorno fattori negativi per tutte le altre cellule e facendo diventare senescenti le altre, un po’, come dicevamo, come quei vecchietti del Muppet Shop che stavano sul loggione e spargevano malelingue tutt’attorno creando un ambiente tossico.
Un altro importante meccanismo di invecchiamento e’ quello dato dalla senescenza che consuma la scorta di cellule staminali che sono presenti in tutti i tessuti.
Come abbiamo visto tutti i tessuti hanno le cellule operative, diciamo, e una riserva di cellule staminali che sono in grado poi di trasformarsi nella specifica cellula di tessuto necessaria quando quella viene a mancare per tanti motivi.
Ovviamente questa attivita’ e’ continua e le cellule staminali si duplicano ad una frequenza piu’ elevata rispetto alle altre, quindi hanno una maggiore probabilita’ a ogni duplicazione di introdurre degli errori non riparabili nel DNA.
Questo porta poi all’apoptosi o comunque alla senescenza e quindi queste cellule staminali non sono piu’ in grado di fare quello che devono fare, la scorta diminuisce ed e’ l’equivalente del magazzino dei pezzi di ricambio: se man mano le maniglie delle porte si rompono in continuazione e abbiamo una scorta di 100 maniglie, pian piano quella scorta diventera’ di 50, poi 20, poi di 10 e nel momento in cui non c’e’ piu’ nessuna maniglia nel magazzino non possiamo piu’ riparare le porte della nave.
Questo vale per tutti gli elementi cellulari; in questo senso abbiamo gia’ dato un’indicazione su quelle che sono le ricerche in corso, per esempio sui fattori Yamanaka che fanno si di riportare a livello di cellula staminale le cellule somatiche, cioe’ quelle gia’ definitive.
In questo modo, applicando i fattori Yamanaka di rigenerazione, che sono come ricordiamo quelli che ha studiato Shinya Yamanaka che ha vinto il premio Nobel per questo, applicando questi fattori, dicevamo, si puo’ partire da cellule somatiche definitive, farle tornare staminali e riportarle nei tessuti del corpo effettivamente ringiovamento l’organismo.
La senescenza delle cellule che hanno questi problemi produce poi l’infiammazione cronica; come abbiamo visto l’infiammazione e’ la bestia nera dell’invecchiamento e quindi tutto quello che contribuisce all’infiammazione e’ una cosa brutta e negativa e quindi assolutamente andrebbe evitata.
L’organo del corpo in cui piu’ si vede questo collegamento fra gli insulti, cioe’ gli attacchi dal mondo esterno, e i sistemi di riparazione del DNA che cominciano a cedere e avere dei problemi e’ la pelle.
Nella pelle soprattutto vediamo i piu’ immediati effetti dell’invecchiamento, con le rughe, con delle discolorazioni, con la pelle cadente, con la pelle secca.
La maggior parte di questi problemi deriva dalle radiazioni solari che colpiscono appunto questo nostro importante organo; la pelle e’ l’organo piu’ grande del corpo, parliamo di 1/2 metri quadri di superficie, ed e’ esposta chiaramente a qualunque tipo di radiazione dal mondo esterno, anche ad attacchi chimici (dipende da quello che usiamo per lavarci) e da tante altre cose come i raggi solari che contribuiscono a questo tipo di mutazioni e problemi del DNA a seconda della loro frequenza, della loro lunghezza d’onda.
Ci sono vari tipi di raggi ultravioletti, gli UVB, gli UVA, gli UVC e cosi’ via; quelli che normalmente colpiscono la nostra pelle sono i raggi UVA e UVB.
I raggi UVB rappresentano piu’ o meno il 5 per cento della radiazione solare, penetrano nell’epidermide e arrivano a colpire il derma, che e’ lo stato piu’ profondo.
Questi raggi UVB vanno a colpire il DNA e vanno ad interagire direttamente con le basi, quindi con i singoli pioli del DNA stesso.
Quello che succede molto spesso e’ che si formano degli “ingarbugliamenti”, come dei nodi, dei grumi del DNA, che poi devono essere sbrogliati dai meccanismi di riparazione; oltre a questo i raggi UVB producono quello che e’ chiamato stress ossidativo e quindi producono radicali liberi che vanno poi a colpire e danneggiare di nuovo la catena del DNA.
Tutti questi attacchi riescono ad essere rintuzzati da questi meccanismi di riparazione sempre di meno con l’eta’ e comunque si accumulano e questo quindi produce l’invecchiamento della pelle, perche’, col passare degli anni e se ci si espone anche troppo al sole, si sommano tutti questi tipi di effetti che cominciano ad accumularsi, a non riuscire piu’ ad essere riparati, si creano dei problemi qui e la’ e la pelle comincia ad avere macchie, essere secca ed essere cadente.
Chiaramente non ci sono solo questi effetti dell’invecchiamento, ma si possono produrre nei casi piu’ gravi melanomi e altri tipi di tumori della pelle.
I raggi UVA sono molto piu’ presenti, infatti sono circa il 95 per cento della radiazione solare e penetrano ancora piu’ in profondita’ dall’epidermide e dentro il derma; il loro effetto e’ quasi esclusivamente quello della produzione di radicali liberi e atomi di ossigeno che vanno in giro a creare danni alle proteine, ai lipidi e chiaramente anche al DNA di cui stiamo parlando.
In questo caso ci sono due linee di difesa: una sono gli antiossidanti endogeni o quelli che noi assumiamo con gli integratori che abbiamo suggerito; se questi non bastano e vengono superate queste cose con effetti di dannoo a questo punto entrano in gioco i sistemi di riparazione del DNA di cui abbiamo parlato.
In uno studio si e’ dimostrato che i raggi UVA hanno un grande effetto nel consumare la scorta di cellule staminali dei melanociti della pelle; una conseguenza di questo effetto e’ che la produzione del colore dei capelli va a sparire e quindi vengono i capelli grigi e poi quelli bianchi.
Cosa possiamo fare per proteggerci?
Innanzitutto sarebbe bene non esporsi troppo ai raggi solari e alle radiazioni in generale, o quantomeno almeno mettere una crema schermante che ci eviti la maggior parte delle penetrazioni di queste frequenze dei raggi ultravioletti e dopodiche’ sarebbe bene aumentare la capacita’ antiossidante dell’organismo con integratori che abbiamo visto avere questo effetto.
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