Quali geni cambiano con l’eta’ e come cambiano i percorsi metabolici corrispondenti: le Sirtuine

Le Sirtuine indicano sia una famiglia di geni che di proteine che vengono espresse quando questi geni si attivano; hanno un ruolo molto importante nell’antiinvecchiamento e quindi sono un percorso metabolico che assieme con l’AMPKinasi e l’mTOR sono fra i piu’ studiati per vedere dove agire per fare in modo di avere una vita piu’ lunga e in salute il piu’ a lungo possibile.

Sono dei geni regolatori, quindi non producono nessuna sostanza che direttamente va a costituire le cellule, ma vanno a regolare l’azione di trascrizione dal DNA di certe sostanze specifiche e in questo quindi sono molto potenti perche’ regolano i livelli metabolici di tutto l’organismo.

Sono state scoperte nell’anno 2000 e si e’ notato, in questo caso da una ricerca scientifica fatta sul lievito, che, a seconda di quante copie di questi geni c’erano dentro le cellule, c’era una variazione significativa nella durata della vita media.

Normalmente il lievito ha due copie di questi geni, di Sirtuine; se gli se ne fa perdere una (quindi saranno solo piu’ una copia) la durata media diventa piu’ breve; se gli si aggiunge un’altra copia (quindi diventano tre) del gene Sirt1, il primo (ce ne sono sette di geni delle Sirtuine) la vita media diventa del 30 per cento piu’ lunga.

Quindi questo ha attivato dei campanelli d’allarme e si e’ cominciato a studiarle con molto interesse.

Le Sirtuine sono dei sensori, un po’ come l’AMPKinasi che abbiamo visto in un altro capitolo, e quello che fanno e’ di controllare continuamente l’ambiente nel quale l’organismo si trova a vivere: vanno a verificare i livelli energetici e le variazioni dei cicli notte/giorno e gli stress ambientali che possono arrivare e che possono alterare il metabolismo.

Vanno poi a regolare cambiamenti in quel metabolismo per andare a compensare queste variazioni che vengono dall’esterno e mantenere un livello costante di salute e di funzionamento ottimale del metabolismo stesso.

Agiscono variando una serie di cose, ma soprattutto andando a variare l’attivazione o no dell’AMPKinasi che abbiamo visto in un altro capitolo; l’AMPKinasi a sua volta va a regolare se le cellule sono in modalita’ recupero energetico oppure no e quindi le Sirtuine sono molto importanti come controllori che stanno al di sopra; sono un po’ tipo il primo ufficiale sotto il comandante che poi va a dire ai vari ufficiali: “andate in giro, andate a dire che bisogna mantenere la nave in uno stato di risparmio energetico perche’ andiamo male, c’e la tempesta, sta finendo il carburante” o cose di questo tipo.

Le Sirtuine sono una famiglia di diversi geni, producono le proteine corrispondenti quando rilevano uno stato in cui e’ necessario produrle, e sono state studiate molto nei mammiferi, di cui fa parte ovviamente l’uomo.

Si sono trovate sette diverse sirtuine; sono numerate da uno a sette, molto stupidamente, e queste proteine sono localizzate in punti diversi della cellula: per esempio l’uno, la 6 e la 7 sono dentro al nucleo, mentre la due e’ nel citoplasma, cioe’ nel liquido che c’e’ dentro la cellula, mente la 3, la 4 e la 5 si trovano nei Mitocondri, che abbiamo visto essere le centrali energetiche, e quindi vanno a regolare come funzionano i Mitocondri, quanta energia fanno, quanto si recupera e cosi’ via.

Cosa fanno queste specifiche sostanze?

Vanno a regolare la trascrizione di altre proteine che servono o vanno a bloccare intere sequenze del genoma, che cosi’ smettono di produrre certi specifici effetti e proteine, e hanno altri effetti soprattuto sulla regolazione dei meccanismi epigenetici.

Come abbiamo visto l’Epigenetica ha un ruolo veramente importante nel controllo dell’espressione del DNA e quindi quando andiamo a regolare l’Epigenetica andiamo in un settore che e’ estremamente promettente per l’antiinvecchiamento.

Abbiamo sette diversi tipi di Sirtuine, ma la struttura di queste proteine e’ piu’ o meno sempre la stessa: ha tre parti veramente importanti; una e’ chiamata “sito di attivazione” e serve appunto per attivare il funzionamento, un’altra e’ chiamata “sito di legame col NAD” e un’altra e’ il punto dove c’e’ il sito di legame con lo Zinco.

Qui vediamo due importanti sostanze di cui abbiamo parlato lungamente per l’antiage: il NAD e lo Zinco; il NAD, il Nicotinamide Adenin Dinucleotide, e’ importantissimo per l’attivita’ delle Sirtuine, che a loro volta sono importantissime per una serie enorme di regolazioni metaboliche.

Quindi vediamo qui ancora una volta, come gia’ abbiamo gia’ visto nel caso dei Mitocondri, che il NAD e’ una sostanza molto importante: senza il NAD le Sirtuine non si attivano.

Il NAD col tempo diminuisce, se ne smantella di piu’ e se ne produce di meno nel corpo; e’ fondamentale ed e’ il primo integratore da prendere per l’antiinvecchiamento; per esempio, fra le tante cose che fa, serve appunto ad attivare le Sirtuine che a loro volta servono a regolare correttamente una serie di cose.

E’ come se non dessimo piu’ da mangiare agli ufficiali sotto al comandante: se non c’e’ il NAD questi ufficiali non hanno da mangiare, stanno li’, non si riescono a muovere e la nave dove va?

Chiaramente si rischia di andare male e andare a fare la fine del Titanic.

Lo Zinco e’ un importante fattore che serve a far funzionare le Sirtuine; per questo ci sono molti integratori di Zinco, che non e’ una sostanza facilissima da avere dall’alimentazione; quindi e’ importante anche avere una integrazione su questo fronte.

Abbiamo visto lo Zinco quando abbiamo parlato dei Mitocondri e della Superossido Dismutasi: questo e’ un enzima importante per evitare gli effetti negativi dei radicali liberi e quindi vediamo che lo Zinco e’ uno dei micronutrienti piu’ importanti, assieme al selenio e assieme ad altri, che deve assolutamente essere integrato perche’, se viene a mancare, vengono a mancare una serie di effetti importantissimi.

Non soltanto i radicali liberi prodotti dall’attivita’ dei Mitocondri vanno in giro a massacrare la cellula e i Mitocondri stessi, ma per esempio non si possono legare con le proteine specifiche delle Sirtuine, quindi non c’e’ tutta la regolazione di questa importantissima famiglia di sostanze.

Non prendiamo sottogamba poi il discorso del ciclo Circadiano: “Circadiano” significa “circa die” in latino e vuol dire “piu’ o meno giornaliero”: sta ad indicare tutta una serie di meccanismi del metabolismo che sono legati all’alternarsi del giorno e della nottte, del fatto che di notte si dorme e di giorno si e’ attivi (mediamente) e cosi’ via.

Il ciclo Circadiano e’ stato legato a tutta una serie di problematiche: se per caso di notte non si dorme un numero di ore sufficiente o non si dorme bene, c’e’ una serie enorme di problematiche che si vengono a creare e che vanno a produrre degli effetti veramente negativi sull’organismo.

Il ciclo Circadiano non e’ controllato solo dall’alternarsi della luce esterna e dal fatto che di sera magari non devi leggere il cellulare, perche’ la luce blu ti va a rovinare un po’ l’effetto e cosi’ via, ma soprattutto e’ controllato dalla combinazione della prima delle Sirtuine (la Sirt1) e del NAD.

Quindi, se le sirtuine cominciano a non funzionare bene e di NAD non ce ne e’ piu’ tanto, cominciano ad esserci dei problemi nell’alternanza sonno/veglia: infatti con l’invecchiamento le persone cominciano ad avere in molti casi difficolta’ a dormire; dormono meno, si svegliano durante la notte, si svegliano stanchi e cosi’ via.

Uno degli effetti e’ proprio questo: il degrado della quantita’ di NAD e del funzionamento delle Sirtuine; questo meccanismo di sonno/veglia e’ controllato da quattro diverse proteine: due sono attive di giorno, due sono attive di notte e fanno un po’ una specie di tiro alla fune.

Le prime due tirano di qua, le altre due tirano di la’, e a seconda di quali delle due prevalgono si ha la capacita’ di stare svegli e attivi o si ha sonnolenza e voglia di andare a dormire.

Chiaramente ci sono degli effetti molto perversi, perche’ tutto si lega, tutto si tiene nell’organismo, e quindi l’alterazione del ciclo di sonno/veglia, del circo Circadiano, e’ legata anche alla riduzione della produzione del NAD e se c’e’ meno NAD, con un ritorno indietro succede che questo ciclo comincia ad alterarsi vieppiu’ e quindi questo declino nel tempo del NAD crea un sacco di problemi, si autoalimenta e da’ una specie di reazione positiva, cioe’ peggiora sempre di piu’ col tempo.

Quindi sempre di piu’ e’ chiaro da quello che diciamo che il NAD e’ una sostanza fondamentale che deve assolutamente essere integrata dall’esterno perche’ la sua diminuzione del tempo e’ uno dei principali, se non il principale fattore dell’invecchiamento.

Quindi l’invecchiamento e’ fortemente legato a un declino nella concentrazione delle Sirtuine, delle proteine e dei geni che le controllano, e della concentrazione del NAD disponibile in tutto l’organismo.

Un altro effetto importante quando si viene a rovinare l’efficienza del ritmo Circadiano e’ il controllo dell’Insulina nel sangue, quindi quello che succede e’ che si puo’ avere il diabete, o comunque fare si’ che il diabete sia piu’ grave grazie a questo tipo di problematica.

Addirittura diversi tipi di cancro sono stati dimostrati essere legati alle alterazioni del sonno/veglia: per esempio si e’ visto che donne che hanno dei turni di lavoro notturni hanno una maggiore probabilita’ di sviluppare il tumore al seno.

Per il normale funzionamento dell’organismo le cellule devono avere anche la capacita’ di suddividersi per creare le nuove cellule; essenzialmente quello che succede e’ che una cellula comincia a gonfiarsi, cominciano a crearsi nuove sostanze, si allineano tutte le sue strutture interne, i suoi organelli, lungo l’equatore della cellula (una linea centrale) e poi la cellula si divide in due: meta’ va da una parte, meta’ va dall’altra.

A questo punto questo allineamento degli organelli lungo il centro della cellula e’ molto importante, prima che avenga quello che e’ chiamato la Mitosi Cellulare: la suddivisione in due.

La Mitosi Cellulare e’ fondamentale, avviene miliardi e miliardi di volte tutti i giorni in tutti i corpi umani e senza quella non si hanno cellule nuove, quindi l’organismo non puo’ andare avanti.

In questo caso le Sirtuine sono molto importanti per tutta una serie di strutture che sono come dei fili che si creano all’interno della cellula e servono a dirigere questo movimento degli organelli interni, questo loro allineamento preciso e il fatto che vengano tirati da una parte e dall’altra.

Senza questa serie di “fili” che tira dal lato giusto e fa allineare questi organelli la Mitosi cellulare avviene in maniera errata: ce ne e’ uno che magari rimane tutto da una parte o non va al centro o si spezza male e quindi puo’ produrre delle cellule danneggiate che loro volta sono estremamente pericolose e comunque sono inefficienti per il funzionamento dell’organismo.

Le Sirtuine sono indispensabili per la creazione di questi “fili” che poi alla fine sono dei tubuli molto piccoli che stanno a guidare tutto questo meccanismo molto orchestrato, come una danza.

Come abbiamo detto le Sirtuine sono molto importanti come regolatori dell’Epigenetica; abbiamo detto nel capitolo relativo al DNA che l’Epigenetica ha a che fare con una serie di “segnalibro” che vengono attaccati lungo la catena del DNA e anche sugli Istoni, questi “rocchetti” su cui il DNA e’ tenuto avvolto, e’ tenuto ordinato.

L’attaccarsi o staccarsi di queste sostanze e’ chiamata Metilazione: la Metilazione produce l’Epigenetica; l’Epigenetica cambia nel tempo ed e’ legata all’invecchiamento, quindi la Metilazione del DNA, quanti di questi segnalibro, soprattutto quanto sono sparpagliati, piu’ che la loro quantita’, e’ un’indicazione molto precisa dell’eta’ biologica di un corpo umano.

Quindi e’ molto importante che le Sirtuine siano legate alla regolazione del meccanismo epigenetico; la sirtuina 2 per esempio e’ stata identificata come un modificatore della Metilazione degli Istomi, l’attaccare di questo tipo di segnalibro lungo questi rocchetti.

La maggior parte delle proteine prodotte dai geni delle Sirtuine sono deacetilasi, cioe’ rimuovono un gruppo acetile da un aminoacido lisina; questi sono discorsi un po’ tecnici, ma vanno a legarsi con quello di cui abbiamo parlato nel capitolo sul DNA.

La Sirtuina 6 sembra essere coinvolta nel mantenimento della lunghezza dei Telomeri; come abbiamo visto nel’altro capitolo i Telomeri sono lunghe sequenze alla fine della catena del DNA che agiscono un po’ come quei pezzi di plastica alla fine delle stringhe: fanno in modo che non si spariglino tutte.

La lunghezza dei Telomeri, che va diminuendo con la divisione cellulare col tempo, e’ stata legata direttamente al mantenimento della salute e ad una vita piu’ lunga; quindi, siccome le Sirtuine agiscono, specialmente la Sirtuina 6, sulla lunghezza dei Telomeri, e’ molto importante la loro attivita’, perche’ Telomeri piu’ lunghi vuol dire vivere piu’ a lungo.

La Sirtuina 1 e 6 sono collegate direttamente a meccanismi riparativi del DNA; abbiamo visto che il DNA si danneggia costantemente in una vita normale per le sostanze chimiche, per i raggi cosmici, per una serie di situazioni, anche perfino lo stress, e quindi e’ necessario che venga riparato in continuazione.

Le Sirtuine sono molto importanti per questo, in unione di nuovo con il NAD che e’ indispensabile perche’ fa da collante, tiene insieme i pezzi mentre poi le altre proteine agiscono per riparare il DNA; quindi di nuovo Sirtuine e NAV sono fondamentali per un altro meccanismo che se non funziona produce cellule danneggiate e potenzialmente anche tumorali.

Le sirtuire 1 e 6 inoltre inibiscono il fattore nucleare mfkbeta e questo e’ all’inizio di una serie di reazioni, un altro percorso metabolico che vedremo, che e’ fondamentale per l’infiammazione.

Come abbiamo visto l’infiammazione e’ cio’ che aumenta col tempo e fa si’ che veramente l’organismo cominci ad invecchiare sempre piu’ velocemente.

Un altro dei motivi per cui si ingrassa con l’invecchiamento e’ che la Sirtuina 1 controlla l’accumulo del grasso di tipo bianco che e’ quello che si accumula con l’eta’, quindi la riduzione dell’attivita’ della Sirtuina produce un aumento dei depositi di grasso, che e’ esattamente quello che vediamo succedere e che da’ molto fastidio.

In esperimenti di laboratorio aumentando l’attivita’ della Sirtuina 1 in ratti si e’ visto che si riduce la creazione di tessuto adiposo, quindi di grasso, anche se ai topi viene data una alimentazione molto ricca in grassi.

Negli uomini l’accumulo del grasso addominale e’ controllato quindi molto anche da questo effetto e sappiamo che il grasso addominale e’ non soltanto esteticamente fastidioso, ma produce anche piu’ fattori infiammatori di quello normale, quindi e’ importantissimo che venga ridotto.

Complessivamente le Sirtuine sono state sperimentate in una serie di test di laboratorio e si e’ visto che i topi trattati in questo modo hanno un aumento della durata della vita e un miglioramento dello stato di salute generale.

Questo e’ stato ampiamente dimostrato.

Topi nei quali invece sono state soppresse le Sirtuine hanno avuto molti effetti collaterali negativi: hanno vissuto vite piu’ brevi, hanno avuto un peggioramento nella qualita’ della pelle, perdita di pelo (nell’uomo sarebbe di capelli) e hanno ridotto di molto le capacita’ rigenerative cellulari.

Come facciamo ad aumentare il livello delle Sirtuine nel nostro corpo?

Una delle cose principali e’ di fare esercizio: ecco perche’ l’esercizio mantiene giovani e in salute; fra le tante cose che fa l’esercizio fisico c’e’ il promuovere l’attivita’ e la produzione delle Sirtuine.

Un’altra cosa che si puo’ fare e’ la restrizione calorica, quindi mangiare di meno e fare per esempio digiuno intermittente puo’ essere qualcosa che attiva il funzionamento delle Sirtuine.

C’e’ una sostanza che puo’ fare questo senza costringerci a mangiare poco e fare tanto esercizio?

Certamente che c’e’ e ne abbiamo parlato in un altro capitolo: e’ il Resveratrolo.

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